Le thème du vaccin a suscité bien des passions, car sa composition est encore très controversée. Il était question de peptides viraux, de chemokines modifiées, de virus VIH vivants atténués (avec des délétions dans le génome, en particulier dans le gène nef) et de vecteurs (p. ex. Canarypox) codant pour des protéines du VIH.

  Le Pr Corey a montré les résultats préliminaires d'une vaccination de volontaires VIH négatifs avec des vecteurs (Canarypox) codant pour une ou plusieurs protéines virales (env, gag, pol, nef). Une réponse positive des CD8+ CTL a été mesurée après deux ans chez environ 70 % des volontaires. Des résultats semblables ont été présentés par le Dr Weinhold à propos d'une vaccination à base de protéines gp120 de VIH-1 et d'un virus de la vaccine modifié codant pour la gp120. La tolérance au vaccin a été bonne, ainsi que la réponse immunitaire.

  Quant aux vaccins à base de chemokines, le Dr Gallo a rappelé que les chemokines ont un effet positif car elles sont capables d'inhiber partiellement l'entrée du virus dans les cellules, et un effet négatif en activant les lymphocytes. Il est donc souhaitable de synthétiser et de tester l'efficacité de chemokines modifiées. Ceci est d'autant plus nécessaire que beaucoup de chemokines ont des effets pro-inflammatoires et une pharmacocinétique défavorable (Lusso).

  Un débat intéressant a opposé les partisans d'un vaccin à base de VIH portant une ou plusieurs délétions à ceux le jugeant trop dangereux, données à l'appui. Le Dr Farthing s'est référé au cas d'un donneur de sang australien VIH positif qui a infecté huit receveurs. La souche VIH du donneur ayant une délétion dans le gène nef, les huit receveurs ne sont pas malades, bien que séropositifs. Certains ont une virémie indétectable (<50 copies/ml), d'autres une virémie plus ou moins faible (<3000 copies/ml). En s'appuyant sur les résultats d'une étude montrant qu'une souche SIV sans gène nef n'a pas provoqué la maladie, Farthing envisage de vacciner cinq volontaires VIH négatifs avec une souche VIH-1 portant la délétion des gènes nef, vpu, vpr et nF-kB. Le Dr Ruprecht juge cet essai trop dangereux, car ses résultats montrent clairement que sur ses neuf macaques infectés par une souche SIV avec une délétion de nef, trois sont déjà morts et les autres sont malades. Il semble ainsi que le cours de la maladie est retardé. Le Dr Ruprecht ajoute que, dans le cas des receveurs australien mentionné par Farthing, tous ont un taux de CD4 en légère diminution.

  D'autres problèmes se posent, comme le souligne le Dr Emini, car après avoir immunisé les sujets humains, il faudra décider de quelle manière mesurer la réponse immunitaire et du moment auquel on pourra considérer cette réponse immunitaire comme suffisante.

 

 

 

 

- Session plénière sur les traitements antirétroviraux

Virémies ultrasensibles et tests de résistances : J. Mellors

Le problème principal est lié au fait que près de 50% des patients expérimentent un échec de la thérapie (ce qui n’est pas le cas dans les études cliniques&ldots;). Cet échec peut être dû à 3 grand types de raisons : tout d’abord une persistance de la réplication virale en raison de résistance, ces résistances peuvent être préexistantes transmises, ou sélectionnées par la thérapie. L’autre explication est la présence de concentrations suboptimales de drogues, qui soulève le problème de l’observance, des interactions médicamenteuses etc. Finalement, il y a la partie de l’hôte, et la réponse immune de l’hôte, qui joue un rôle prépondérant chez les patients qui répondent au traitement.

Au vu des nombreuses études publiées et des résultats préliminaires, il semble actuellement tout à fait acquis que les tests ultrasensibles mesurant moins de 50 copies sont utiles en clinique. Ces tests permettent de différencier un patient qui aura une réponse prolongée d’un patient qui va rapidement, ou à moyen terme, échapper au traitement. En résumé, un patient avec moins de 50 copies n’est pas le même qu’un patient avec 200 copies. Il paraît donc raisonnable d’utiliser systématiquement ces tests pour suivre la réponse thérapeutique lorsque la virémie est inférieure à 200. Mellors propose également de suivre la réponse thérapeutique initialement tous les 10 jours puis toutes les quatre semaines pendant quatre mois, afin d’identifier rapidement un «early rebound» qui, en général, est associé à la résistance à une seule drogue et qui pourrait permettre de modifier rapidement la thérapie (cependant ceci ne résout pas vraiment le problème pour savoir quelles drogue est responsable et pose le problème des tests à utiliser pour discerner la drogue responsable). Ceci amène à discuter de la place des tests mesurant la résistance, soit génotypique soit phénotypique (c’est-à-dire la mesure directe, comme un «antibiogramme»). Ces deux méthodes ne sont pas réellement opposées mais complémentaires, et ont chacune leurs défauts. La résistance phénotypique s’approche plus de ce que l’on constate in vivo mais est laborieuse. Quoi qu’il en soit, il est clairement démontré actuellement, et accepté, qu’il y a une relation entre le risque d’échecs et la présence de mutations, soit de la rétrotranscriptase, soit de la protéase virale . Le problème majeur, cependant, est qu’au vu des résistances croisées il est difficile de trouver une alternative quand on met en évidence les mutations associées à la résistance aux antiprotéases. Les alternatives sont en général bien minces. Pour cette raison, Mellors propose d’effectuer des tests de résistance génotypiques, voire phénotypiques, seulement chez des patients qui ont un échec aux traitements. Ceci est cependant controversé, et en fait (LK) je ne suis pas tout à fait d’accord avec l’auteur. En effet, ne serait-il pas plus indiqué d’effectuer ce type de résistance avant l’introduction d’un traitement, par exemple lors de la primoinfection, ou lors des infections chroniques chez des patients naïfs, afin de proposer immédiatement des traitements qui ont la plus grande chance de succès thérapeutique et d’éviter un échec tardif. En particulier, en cas d’échec de traitement, les tests génotypiques ne permettent pas de sélectionner une antiprotéase si plusieurs mutations sont présentes. Comme l’a montré Yeni dans une session plénière, lorsque l’on a une résistance phénotypique à une des quatre antiprotéases disponibles actuellement, il y a entre 75 et 90% de chances pour qu’elles soient également phénotypiquement résistantes à l’une et/ou l’autre des autres antiprotéases. Ce sujet est encore mouvant, mais il est certain que ces tests seront de plus en plus utilisés.

Finalement, peut-être que chez un certain nombre de patients, il vaudrait le coup de tester plus fréquemment les taux thérapeutiques de médicaments antirétroviraux.

 

  Il est actuellement habituel de proposer un traitement chez tout patient avec plus de 5'000 de virémie, ou des CD4 inférieurs à 500. Ceci doit cependant être pondéré et il est préférable, avant d’initier une thérapie, d’avoir une vision dynamique de l’infection. En effet, un patient avec 5'000 de virémie et 350 CD4, stable depuis plusieurs années, n’est pas le même que celui qui aurait une virémie à 300, et qui se présenterait quelques mois après avec une virémie à 5'000. Il est donc justifié, dans certaines situations, d’attendre avant d’introduire un traitement. Les auteurs soulignent l’importance de la reconstitution immune liée aux traitements antirétroviraux, et mentionnent de nouvelles données concernant la taille du thymus chez des enfants traités avec des HAART, qui augmente très nettement lorsque le traitement est efficace, avec une augmentation des CD4 naïfs (arguments pour une reconstitution immune).

  Mais l’information la plus intéressante est liée aux résultats cliniques de l’étude Trilège ; il s’agit de résultats préliminaires à une année. L’étude Trilège est une large étude française qui tendait à tester l’hypothèse que la simplification du traitement était possible chez des patients avirémiques pendant plusieurs mois. Les patients recevaient AZT, 3TC et indinavir puis étaient distribués dans trois groupes. Poursuite de la trithérapie, zidovudine plus indinavir vs zidovudine plus 3TC. On avait déjà vu les résultats virologiques qui montraient qu’il y avait un échec virologique, mais on observe après une année qu’il y a également un échec clinique, puisque dans le groupe trithérapie 95% des patients n’ont pas expérimenté d’événement clinique lié au VIH, vs 80% dans le groupe zidovudine indinavir vs 60% dans le groupe zidovudine 3TC. L’échec virologique dans les thérapies de maintenance est donc également associé à un échec clinique.

(...)

 

 

 

L’optimisme provoqué par les excellents résultats thérapeutiques depuis l’introduction des antiprotéases doit malheureusement être nuancé par l’apparition d’effets secondaires inattendus.

Dans une étude rétrospective, 40% des patients ont arrêtés leur antiprotéase, dont la majorité pour des effets secondaires (nausées, diarrhées, douleurs abdominales, asthénie,..), une intolérance au nombre élevé de comprimés à avaler ou en raison d’une mauvaise réponse virologique (Stone).

 

Le principal effet secondaire du Nelfinavir, à savoir la diarrhée, survient chez 35% des patients. Cette diarrhée est toutefois jugée sans gravité pour 70% des patients (Kosmyna)

 

La mise en route d’un traitement de Ritonavir peut être difficile en raison d’importantes nausées. Le fabriquant recommande, de ce fait, une augmentation progressive des doses sur une durée de 7 jours. Malgré cela, les nausées surviennent toujours, ce qui peut influencer l’observance thérapeutique. Une augmentation des doses par palliers, sur une durée plus prolongée de 14 jours, ne diminue pas l’efficacité du Ritonavir mais diminue nettement l’incidence des nausées (van Hove).

 

Pour l’Indinavir, nos collègues de Lausanne rapportent une altération de la fonction rénale chez 18% des patients. Il s’agit, pour la plupart, des cas d’une néphrite interstitielle qui est réversible à l’arrêt du traitement (Boubaker, Suisse). L’acidification des urines permet de diminuer le risque d’apparition de cet effet secondaire (Zucman). Il est intéressant de constater que le risque augmente en fonction de la température de l’air à raison de 0,6 épisode pour 100 patients par degré °C (Martinez). Si on se trouve à La Chaux-de-Fonds, par exemple, où la température passe de -5°C en hiver à 25°C en été, le risque augmente de 18 épisodes pour 100 patients. Il faut boire plus pendant les journées d’été ! CQFD !

 

Bien que l’Amprénavir semble bien supporté dans les premiers essais cliniques, nous allons certainement devoir lutter contre une mauvaise observance thérapeutique car les comprimés ressemblent plus à des fusées de type scud irakien qu’à un médicament, et en plus il faut en prendre 16/jour ! !

 

D'autres effets secondaires ont été attribués aux antiprotéases, telles que l'alopécie, la sécheresse de la peau et des lèvres, une altération de la qualité des ongles, une gynécomastie ainsi que des coronaropathies. La pancréatite n'a par contre pas été encore rapportée comme effet secondaire des antiprotéases (Cooper).

 

On connaît maintenant le coupable concernant la macrocytose. Cet effet secondaire est très fréquent chez les patients traités par des antiviraux, notamment la Zidovudine. Pour ceux qui sont au bénéfice d’une combinaison qui ne contient pas ce dernier, la macrocytose est principalement causée par la Stavudine. Comme elle ne s’accompagne pas d’anémie dans ce cas, le traitement peut être poursuivi (Genné).

 

 

 

De nombreuses présentations ont été exposées sur ce sujet car ces "nouveaux effets secondaires" font malheureusement un peu d'ombre au succès incontestable des antiprotéases.

La lipodystrophie se définit par une diminution de la graisse périphérique, ce qui laisse apparaître les veines des membres inférieurs (peut faire penser à des varices) avec redistribution de la graisse au niveau du tronc et dans les seins chez les femmes. Suivies prospectivement, 18% des femmes d'une cohorte de patientes VIH+ se plaignent spontanément de modifications visibles de leur corps, ou de changement de taille de leur soutien-gorge (Dong). On considère également que la graisse abdominale double de volume. Cette modification de la répartition de la graisse corporelle est accompagnée d'une augmentation des tryglicérides, du cholestérol ainsi que d'une résistance à l'insuline. La prévalence de cet effet secondaire varie selon la définition de la lipodystrophie et va de 25-60%. D'autres auteurs rapportent cet effet secondaire dans 12% des cas, ce qui ressemble plus à ce que nous rencontrons en clinique (Bonnet).

 

  L'hypertriglycéridémie est fréquemment rapportée, principalement chez les patients traités par le Ritonavir (65% des cas). L'augmentation atteint en moyenne 200-300% (Cooper). Bien que deux cas d'infarctus soient rapportés dans la littérature, une étude prospective de 130 patients n'a pas mis en évidence d'événement cardiovasculaire, alors que l’on constate une augmentation du cholestérol et des triglycérides peu de temps après l'introduction d'une antiprotéase (Bernasconi).

 

  Toutes les antiprotéases ne sont pas égales pour ces effets secondaires métaboliques. Si l’on considère l'hypercholestérolémie, par exemple, on constate une augmentation de 0,02 mmol/l après la mise en route d'un traitement antirétroviral ne contenant pas d'antiprotéase, de 0,8 mmol/l en moyenne si le traitement contient une antiprotéase et de 1,3 mmol/l si cette antiprotéase est une association de Ritonavir-Saquinavir (Pollner). L'association Ritonavir-Saquinavir est plus souvent à l'origine d'une lipodystrophie que l'Indinavir et le Nelfinavir (Bonnet).

 

 

Communication 12462 Effets secondaires des antiprotéases dans le chapitre lié aux troubles métaboliques

Etude de prévalence et d’évaluation de la sévérité de la lipodystrophie liée aux antiprotéases. 84 patients traités par antiprotéases ont été observés, 21 mois. Chez 76%, après en moyenne 13 mois de traitement, on a pu constater l’apparition d’une lipodystrophie sur la base de critères cliniques ou par absorptiométrie (DEXA). Les altérations métaboliques n’ont pas changé sur les 8 mois et ne corrélaient pas avec la sévérité de la lipodystrophie. Un seul patient a développé un diabète, mais 16% ont développé une intolérance au glucose. L’originalité principale de cette présentation, est d’avoir montré qu’il y a une intolérance au glucose chez un très grand nombre de patients, et qu’il existe donc un test simple pour le détecter.

Que faire en cas de lipodystrophie? L'arrêt de l'antiprotéase semble être la seule issue réellement efficace, pourtant le risque d'augmentation de la charge virale est très élevé et doit être contrebalancé avec les bénéfices. Les alternatives présentées sont les suivantes:

Passage Ritonavir-Saquinavir a Nelfinavir ce qui peut faire diminuer voir disparaître la lipodystrophie (Duncombe).

Remplacer l'antiprotéase par un analogue non-nucléoside (DMP, Nevirapine,&ldots;)

Injection de l'hormone de croissance humaine (Serostim) à raison de 5 mg/j sous-cutané, ce qui a provoqué une importante régression de la graisse abdominale chez 5 patients après 3 mois (Torres). Il n'y a pas eu de modification des taux de triglycérides.

Diabète : Bien que les antiprotéases soient fréquemment à l'origine d'une intolérance à l'insuline les cas de diabètes sont plutôt rares (3% des patients traités). Ces derniers se rencontrent plus souvent chez les hommes que chez les femmes et sont directement liés à l'âge du patient (Mauss). L'intolérance au glucose se manifeste par une glycémie modérément élevée à 6,6 mmol/l pour 15% des cas (Sala Rodo) et une augmentation du taux d'insuline de 1,5 à 10 fois la norme (Bouchard). Il n'y a pas eu de décompensation diabétique décrite.

Série de 116 femmes sous antiprotéases: 10 sous indinavir, 10 sous nelfinavir ou RTV/SQV ayant déjà eu de l’indinavir, 1 jamais d’INV. 21/116 (18%) présentent des modifications de morphologie après une médiane de 13,6 mois ( 2- 22 mois).8/21 ont eu une analyse du profil lipidique: le cholestérol total et le LDL cholestérol sont significativement plus élevés après la mise sous antiprotéase alors que le HDL cholestérol et les triglycérides ne sont pas significativement plus élevés.

 
Anomalies biologiques comparant 25 patients sous NRT sans PI et 131 patients avec PI